당뇨병(4) - 경구혈당강하제, 인슐린

** 당뇨병 약물 각론 **

 

#. Metformin

1. 작용기전 : 인슐린 작용 증강이 주요 기전이다. 간에서 당 생성을 억제하며, 근육이나 지방 조직의 포도당 흡수를 증가시킨다.

2. 메트포민은 혈당강하 효과가 우수하고 체중을 증가시키지 않으며, 저혈당 발생 위험이 낮고 경제적인 약물이다.

3. 용법 : 초기 용량으로 500mg bid(혹은 850mg qd)이며, 하루 최대 2,500mg까지 증량 가능하다.

3. 부작용 

 - 메트포민은 설사, 복부불편감, 오심, 구역 등의 소화기계 부작용이 나타날 수 있으나, 시간이 경과하면 호전되는 경우가 많다. 

 - 드물지만 유산혈증(lactic acidosis)이 생길 수 있으므로, 중증의 간장애나 신장장애(GFR 45 mL/min/1.73㎡ 미만일 경우 주의, GFR 30 mL/min/1.73㎡ 미만의 경우 금기), 중증감염, 탈수, 급성심근경색증, 패혈증과 같은 신장기능에 영향을 줄 수 있는 급성상태, 심폐부전 시에는 사용하지 않도록 한다.

 - 메트포민을 사용할 수 없는 경우엔 DPP-4 억제제, SLGT2 억제제, thiazolidinedione, sulfonylurea 등 다른 혈당강하제를 초기 단독요법으로 사용할 수 있다.

 - 피부발진, 비타민 B12 결핍

 - metformin 사용하는 환자는 조영제 CT를 검사할때 metformin을 잠시 중단해야 한다.

(Metformin사용하는 환자에서 요오드조영제 사용시 주의사항)

 

#. Sulfonylurea

1. 작용기전 : 췌장 베타세포의 세포막에 위치한 수용체와 결합하여 인슐린 분비를 증가 시킨다. 따라서 베타세포의 잔여 기능이 있어야 효과가 있다.

2. 용법 : 단독용법은 metformin을 사용할 수 없는 경우로만 한정되며, 병용요법의 경우 meglitinide 계열을 제외한 모든 경구제제와 병용가능하다. 

3. 부작용 : 저혈당(특히,신기능 장애 시), 음주, 심부전, 고령, 지속성 제제, 병용 약물 투여 시 주의가 필요하다. 구역/구토 등의 소화기계 증상, 간기능 이상 또는 간염, 관절통, 요통, 기관지염

약품명	용량(mg/day)	투여횟수	지속시간	대사물(간)	배설
glibenclamide	1.25~15	1~2	12~24 이상	활성형	bile > 50%
gliclazide	40~320	1~3	12~20	비활성형	urine > 60%
gliclazide 서방정 (Diamicron MR  30mg)	30~120	1	18~24	비활성형
glimelpiride	1~8	1	12~24이상	활성형

 

#. Meglitinide

1. 작용기전 : 췌장 베타세포에서 인슐린 분비를 촉진시키는 약제로 sulfonylurea와는 결합하는 수용체가 다르다.

2. 종류 : repaglinide, nateglinide, mitiglinide

3. 용법 : 작용 시간이 짧아서, 주로는 식후 고혈당을 조절하는데 사용된다. 식전 10~30분 이내 복용해야 하며, 식사를 하지 않을 경우엔 복용하지 않아야 한다.

4. 부작용 : 저혈당, 상기도 감염, 변비

 

#. α-glucosidase inhibitor

1. 작용기전 : 소장의 당질 분해 효소인 α-glucosidase의 작용을 억제하여 당질의 흡수를 지연시킴으로써, 특히 식후 혈당상승을 억제하여 혈당조절 효과가 있는 것으로 알려져 있다.

2. 종류 및 용법 : 단독용법 혹은 DPP-4 inhibitor/thiazolidinedione과의 병용은 인정되지 않고, meglitinide와 병용 시에는 metformin을 사용할 수 없는 환자에 한해 급여를 인정한다.

 - acarbose : 초기 용량은 매 식사 시작과 함께 50mg씩 복용, 100mg tid까지 증량 가능.

 - voglibose : 초기 용량은 매 식사 시작과 함께 0.2mg씩 복용, 0.3mg tid까지 증량 가능.

3. 부작용 : 당질의 흡수를 억제하는데 따른 흡수 장애로서 복부 팽만감, 설사 등이 있을수 있음. 간수치의 상승이 있을 수 있어 주기적인 간기능검사가 요구되고, Cr 2.0mg/dL이상, 염증성 장질환, 위마비에서는 사용을 금한다.

 

#. Thiazolidinedione

1. 작용기전 : 핵수용체 PPAR gamma에 대한 agonist로 인슐린에 대한 각 조직의 민감도를 증가시킴.

2. 용법 : 단독으로는 사용할 수 없고, metformin을 사용할 수 없는 경우 다른 약제와 병용요법이 인정됨.

 - pioglitazone : 15mg qd로 시작해서 30mg qd까지 증량 가능하다.

3. 부작용 : 체액량 증가로 인한 부종 및 심부전의 악화가능성이 있어 NYHA class 3 이상의 심부전 환자에서는 사용을 금한다. (NYHA가 궁금하다면? https://emdoc1988.tistory.com/31 ), 골절

 

#. DPP-4 inhibitor

1. 작용기전 : 위장관 호르몬(incretin) 중 하나인 GLP-1은 장관 내 영양분의 작극에 의해 분비되며, 췌도세포의 인슐린 분비를 촉진하고 위장관 운동을 저하시켜 식욕을 억제하는 기능이 있어 주로 식후 고혈당을 조절하되 저혈당을 일으키지 않는 특징이 있다. DPP-4는 incretin을 분해하는 효소로, incretin의 작용을 강화하기 위해 DPP-4 inhibitor가 당뇨약으로 개발되어 사용하고 있다.

(incretin의 작용과 DPP-4의 역할)

2. 종류 및 용법 : 단독요법 혹은 meglitinide, α-glucosidase inhibitor와 병용은 인정되지 않고, thiazolidinedione과 병용 시 metformin을 사용할 수 없는 환자에 한하여 급여가 인정된다.

약품명	용량(mg/day)	투여횟수	대사물 (간)	배설	주의사항
sitagliptin	50~100mg	1	거의 대사되지 않음	urine	신기능 저하 시 용량 감량
vidagliptin	100mg	2	비활성형	urine	신기능 저하 시 금기, 간기능 관찰 요함
saxagliptin	2.5~5mg	1	활성형	urine	신기능 저하시, CYP3A4/5 억제제와 병용시 용량 감량
linagliptin	5mg	1	거의 대사되지 않음	feces	신기능 저하 시 용량 조절 불필요함
gemigliptin	5mg	1	활성형	urine	신기능 저하 시, CYP3A4/5 억제제와 병용 시 용량 감량

3. 부작용 : 간기능 저하 시 사용이 불가함. 비인두염, 상기도감염, 혈관부종 및 스티브스존슨 증후군을 포함한 박리성 피부질환

 

#. GLP-1 receptor agonist

1. 작용기전 : 포도당 의존 인슐린 분비를 증가 시키고, 글루카곤 분비를 감소시킨다. (위 DPP-4 inhibitor의 작용기전에 첨부된 사진을 참고) 체중감소 효과와 심혈관질환의 위험성을 낮추는 효과가 있다.

2. 종류 및 용법 : 국내에서 사용가능한 약으로는 liraglutide, dulaglutide가 있고, 식사와 관계없이 피하주사로 하루 1~2회 또는 주 1회 투약하게 된다. 경구 약물보다 투약 접근성이 떨어지고, 고가의 약물로 사용성은 떨어진다.

3. 부작용 : 위장관 장애

 

 

#. SGLT2 inhibitor

1. 작용기전 : 신장에서 포도당 재흡수를 억제하여 혈당을 낮추는 역할을 한다. 따라서 소변량으로 당 배설이 증가하게 된다. 대규모 RCT 연구 및 메타분석에서 2형 당뇨병 환자의 신장질환의 진행을 억제하는 효과가 입증되었고, 만성신장질환 환자에서도 신장질환진행을 억제하는 것으로 확인되었다. 또한, 심혈관질환으로 인한 사망, 심부전으로 인한 입원 위험을 감소시키는 효과도 입증되었다.

2. 종류 및 용법 : dapagliflozin, empagliflozin, ipragliflozin, ertugliflozin 이 있고, 식사에 관계없이 복용가능하다.

3. 부작용 : eGFR이 30 미만인 신장질환자 또는 투석환자에서는 사용을 금한다. 체중감소, 요로감염, 생식기감염, 회음부 괴저, 배뇨증가, 케톤산증, 적혈구용적률 증가, 하지절단의 위험성이 있다.
 ** 우리나라 식약청에서는 eGFR 60 이상인 환자에서 SLGT2 inhibitor 사용이 승인되어 있고, eGFR 45 이상에서도 사용할 수 있다.

 

당뇨약과 신장기능에 따른 약물조절

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** 인슐린의 사용과 종류 **

1. 2형 당뇨병 환자에서의 인슐린 치료

1) 혈당 조절 정도에 따른 인슐린 요법

	Mild	Moderate	Severe	Very severe
공복혈당(mg/dL)	<126	126-200	> 200	> 250~300
인슐린 치료 원칙	인슐린 거의 필요없음	기저 인슐린 치료	하루 종일 인슐린 보충 필요	T1DM과 같이 치료
사용 인슐린	-	지속형 혹은 중간형 인슐린	지속형 + 속효성 인슐린 premixed insulin 사용가능	지속형+속혀성 인슐린
하루 인슐린 필요량	-	0.3~0.4 units/kg	0.5~1.2 units/kg	0.5~1.2 unit/kg

2) 인슐린 시작과 용량의 조절

 2형 당뇨병에서 베타 세포 기능이 점점 저하되므로 많은 제2형 당뇨병 환자에서 인슐린 요구된다. 제2형 당뇨병 환자도 1형 당뇨병 환자와 마찬가지로 basal-bolus regimen으로 조절하는 것이 이상적이나, 입원 환자가 아닌 경우에는 해당 프로토콜을 적용하기는 많은 어려움이 있다. 

 경구혈당강하제로 충분한 혈당 조절에 도달하지 못한 경우엔 인슐린을 사용하게 되는데, 기저 인슐린을 10 단위 혹은 0.2 units/kg로 추가하여 인슐린 요법을 시작하게 된다. 아침 공복혈당이 70~130mg/dL 이 될 때까지 3일에 2 단위씩 증감량하면서 조절을 하게 된다. 아침 식전 공복혈당이 목표 범위로 조절됨에도 불구하고 HbA1c가 7%를 넘는 경우에는 초속효성 인슐린을 식전에 추가하도록 한다. 

 ** 처음 당뇨병이 진단될 시에 HbA1c > 9.0% 이상이라면 처음부터 인슐린을 병용하는 것을 추천한다.

 

3) 인슐린 치료의 부작용

 - 체중증가, 저혈당, lipoatrophy/lipohypertophy

 

4) 국내에서 처방되는 인슐린의 종류

(식사 인슐린은 작용시간이 짧은 초속효성 인슐린으로 식전에 투약한다.)

(baseline insulin level을 올리기 위해 사용하는 것으로 아침 공복혈당 70~130mg/dL을 기준으로 조절한다.)